PyMT——乳腺癌的一个可移植的小鼠模型

乳腺癌仍然是全球女性最多产和危及生命的疾病。据美国癌症协会,在2017年美国女性中,有大约253000新病例的浸润性乳腺癌导致41000人死亡。[1]大约6 - 10%的乳腺癌病例(15000 - 25000)是诊断为转移性(四期)。然而,人们认为20 - 30%的乳腺癌将成为转移。[1]

动物模型可以非常强大的分析工具的开发和进展癌症。这方面的一个例子是转基因多瘤中产T癌蛋白(PyMT)模型。表达PyMT仅限于MMTV启动子/增强剂和乳腺的结果在老鼠身上,经历四个不同阶段的肿瘤恶化癌变前的恶性。这些阶段是与人类乳腺癌。除了形态相似性与人类乳腺癌,MMTV-PyMT-induced肿瘤生物标记物的表达也符合这些与人类的不良预后。这些包括雌激素和孕激素受体的丧失和持久的表达ErbB2 / Neu (Her2)和cyclinD1 MMTV-PyMT肿瘤恶性阶段进展。[2]

鉴于迫切需要,MMTV-PyMT模式的独特性,Labcorp开发和优化这个模型的移植版本来自转基因小鼠宿主(FVB / N-Tg (MMTV-PyVT) 634 mul / J)。

原发性乳腺脂肪垫肿瘤的生长

原位主要肿瘤生长动力学移植MMTV-PyMT (PyMT)模型如图1所示。倍增时间中位数~ 8天的稳步增加肿瘤体积和无明显肿瘤相关体重损失。作为主要动物安乐死是由于肿瘤生长,肺结节被指出。增长率允许四周治疗窗口评估抗肿瘤反应。

图1:MMTV-PyMT肿瘤生长动力学和体重变化女性FVB /新泽西老鼠。

PyMT肿瘤免疫的状况

基线肿瘤免疫成分进行了分析187bet金宝搏,如图2所示。CD8淋巴人口平均分配⁺和CD4⁺T细胞。虽然NK细胞有一个相当大的存在,B细胞和NKT细胞是最低限度。肿瘤有大量骨髓人口主要由G-MDSCs和M1-TAMs表示。CD8的渗透⁺T细胞和NK细胞支持PyMT的理论模型可以对免疫调节的代理。然而,也有相当大的骨髓抑制细胞在肿瘤微环境。因此,我们测试了免疫调节药物反应(见图3),以确定PyMT模型更符合一个免疫抑制肿瘤或immune-responsive“冷”“热”肿瘤。

图2:免疫PyMT肿瘤的浸润

应对检查点封锁和局部放射治疗

评价抗肿瘤免疫调节药物,老鼠轴承原位PyMT肿瘤治疗与检查点封锁抗体(anti-mPD-1、anti-mPD-L1 anti-mCTLA-4)震源辐射。单药治疗检查点抑制剂表现出温和的反应导致肿瘤生长延迟从3 - 6天,但没有肿瘤回归(图3)。治疗肿瘤原位PyMT只是略微敏感检查点抑制剂,留下一个清晰的联合治疗给好处的机会。此外,这些数据表明,该模型适合更多的“冷”肿瘤的轮廓。

图3:PyMT应对检查点抑制剂。

除了检查站封锁,焦光束辐射也被认为是一个有用的治疗方法修改一个免疫抑制肿瘤微环境。此外,放射治疗是一种常见的治疗的乳腺癌患者。Labcorp利用小动物辐射研究平台(SARRP;Xstrahl)提供局部放射治疗小鼠的方式符合放射治疗的病人。在这个模型中我们测试了单身,震源辐射剂量5、10或20 gy,发现他们良好的耐受性和高效。20日和10 gy剂量水平产生了强大的抗肿瘤反应的发生率为100%和38%完成反应,分别(图4)。基于这些数据,单一剂量的5 gy震源辐射会推荐组合研究。

图4:PyMT应对震源辐射。

概述

移植PyMT是一个非常有用的模型来评估针对乳腺癌的药物。这个模型提供了研究社区能够利用一个模型,模拟临床疾病的许多方面和复杂性。现在很多在乳腺癌的临床方法结合免疫疗法和/或放射治疗作为正在进行的临床试验的一部分。这里概述表明PyMT的数据模型是适合组合研究与检查点抑制剂或低剂量焦光束辐射。接触Labcorp了解更多关于我们的移植PyMT模型或其他乳腺癌模型,我们提供。

引用