扩大PersistenceT™电池板汽车T持久性的深入的分析

过继细胞疗法(ACT)与t细胞重组表达嵌合抗原受体(汽车t细胞)绑定特定的肿瘤细胞表面抗原并引发细胞毒性反应。汽车血液恶性肿瘤患者t细胞疗法已成功地;然而,病人仍复发的风险由于短期持久性或non-expansion汽车t细胞。^1、2这个要求的持久性更明显在实体肿瘤敌对的肿瘤微环境诱导t细胞疲惫。^3、4研究发现,基因和表型特征的汽车t细胞是主要决定因素的持久性。临床结果表明,具备干细胞和memory-cell-like表型可以促进持续在活的有机体内持久性的t细胞过继转移车。^3、4

例如,汽车t细胞表达CD28 costimulatory域表现出t细胞exhaustion-related基因的表达增加,据报道只有持续三个月的临床试验的患者复发或难治性急性淋巴细胞白血病(R / R)。⁵相反,汽车t细胞包含4-1BB costimulatory域相同的抗原特异性降低精疲力竭的表型和被发现持续5年,超过6个月几乎所有的评估患者的R / R。⁵金博宝188网址临床前研究调查4-1BB表达汽车构造显示长车t细胞持久性和更高比例的记忆t细胞。⁶

因此,建立可靠的跟踪方法不仅汽车t细胞数量也激活/疲惫标记如costimulatory分子和抑制汽车t细胞表面的受体是至关重要的决定长期疗效和t细胞健身后随着时间的推移,注入到主机。跟进我们的基本PersistenceT™面板(注意:确定临床前汽车t细胞持久性通过流式细胞术)金博宝188网址,我们已经开发了可定制的扩展PersistenceT面板进行更深层次的纵向分析的循环车t细胞计数和激活/疲惫标记表达式。

表1。扩大PersistenceT面板的抗体和其使用的描述

我们评估活动和持久性CD19-targeted汽车NALM6-Luc所有传播模型中的t细胞用流式细胞仪扩大PersistenceT面板1。女性NSG老鼠每组(n = 8)植入5.00 + 05 NALM6-Luc-mCh-Puro细胞/移植和治疗1 e + 07 CD19汽车t细胞或untransduced (UTD) t细胞。人类外周血中t细胞被量化和分析在研究期间通过流式细胞术使用扩大PersistenceT面板。

肿瘤生长在这个NALM6-Luc所有模型是推迟CD19汽车t细胞治疗,与宿主生存时间增加关联(图1)。

图1所示。肿瘤负荷(全身生物荧光成像信号)(A)和(B)进展的时间上对动物后使用曼联和汽车t细胞过继转移。

汽车t细胞数量NALM6-Luc肿瘤小鼠血液中合同然后返回阶段的后期研究当治疗不再控制肿瘤生长(图2)。

图2。在研究持续时间t细胞枚举。

扩展面板分析显示,控制肿瘤的生长伴随着降低t细胞活化标记表达式(CD25和这个理事会)和增加疲惫标记表达式(PD-1和LAG-3)(图3)。

图3。纵向分析激活/疲惫标记表达式NALM6-Luc肿瘤的小鼠T和曼联对待汽车电池使用扩展PersistenceT面板1。

数据表明treatment-induced效果观察移植物抗宿主病是独立的,因为汽车non-tumor-bearing小鼠t细胞表型没有完成(图4)。

图4。纵向分析比较PD-1和LAG-3表达在人类汽车T-cell-treated CD8 + t细胞肿瘤和non-tumor-bearing老鼠使用扩展PersistenceT面板1。

汽车t细胞继续发展汽车的通过修改包括增强t细胞扩张的因素,抗肿瘤活性和持久性。7车体内T坚持在临床前研究中是汽车的长期临床疗效的替代标记T细金博宝188网址胞疗法。扩大PersistenceT面板,因此,提供了一个很好的工具来确定你的车的临床成功t细胞疗法。

Labcorp的金博宝188网址临床肿瘤学部门已执行的经验汽车细胞疗法等行为的研究使用任何商用鼠标菌株包括NSG老鼠;在一定条件下,我们可以接受专业的老鼠。开始讨论你的下一个项目,科学家Labcorp临床肿瘤学的团队联系金博宝188网址。

引用

1. 莫德SL,弗雷N,肖PA, et al .嵌合抗原受体T细胞白血病的持续缓解。N拉米夫地中海。2014;371 (16):1507 - 1517。
2. 波特DL,黄WT、弗雷NV et al .嵌合抗原受体T细胞持续诱导持续缓解复发难治性慢性淋巴细胞白血病。Sci Transl地中海。ra139 2015; 7 (303): 303。
3. Pietrobon V,托德•拉他,:Stefanson啊,杨Z, Marincola f .改善汽车t细胞的持久性。Int J摩尔Sci。2021;22 (19):10828。
4. Lopez-Cantillo G, Uruena C,卡马乔BA, Ramirez-Segura C CAR-T细胞性能:如何改善他们的持久性?前面Immunol。2022;13:878209。
5. 地磁MV, 6月CH。更好的收养嵌合抗原受体t细胞疗法。中国癌症Res。2016;22 (8):1875 - 1884。
6. 长啊,Haso WM,舍恩摩根富林明,et al . 4-1BB聚集有关改善主音信号引起的T细胞衰竭嵌合抗原受体。Nat地中海。2015;21:581 - 590。
7. Chmielewski M, Abken h。卡车:汽车的第四代。专家知道其他杂志。2015;15 (8):1145 - 1154。