C1498-Luc-mCherry:同源的急性髓系白血病(AML)模型

急性髓系白血病(AML)是最常见的成人血液恶性肿瘤的5年生存率~ 25%以下的诊断。[1],而三分之二的AML患者标准高剂量化疗达到缓解,50%的患者缓解后复发。大多数复发发生在两到三年的初始治疗,和每个病人携带的风险由于分子异质性疾病的复发。[2]这创造了一个动力去探索新的治疗方法;特别是,免疫疗法,因为AML细胞表达主要组织相容性复合体(MHC)类I和II级使它们受到先天和适应性免疫反应的目标。[3]

在我们的2017年4月模型关注的焦点,我们提出了临床前数据模型的发展C1498-L金博宝188网址uc-mCherry系统性C57BL / 6小鼠急性髓系白血病模型。线是非常积极的传播模型,用1.3天的肿瘤倍增时间中值基于生物荧光成像(BLI)和~ 23天的中位总存活数。在继续扩大immuno-oncology应用程序的模型,我们在座的免疫反应检查点数据的封锁。

C1498-Luc-mCherry肿瘤细胞分布

静脉移植细胞后,我们发现实体瘤群众将开发的组织包括卵巢、肝脏和脊柱。理解C1498-Luc-mCherry肿瘤细胞的分布模型,流式细胞术进行脾脏、骨髓,在卵巢肿瘤/上发现。样本收集从五个C57BL / 6小鼠C1498-Luc-mCherry植入后21天。线是髓系恶性肿瘤的奇怪,97%的细胞分析CD45 +在卵巢肿瘤。mCherry的考试,我们决定,很少有肿瘤细胞存在于脾(~ 2%)和骨髓(6%),近78%的ovarian-based CD45 +细胞肿瘤mCherry +(图1)。ovarian-based肿瘤的组织病理学评价)染色部分证实存在同质的人群的肿瘤细胞形态相似。肿块是适度多形性肿瘤细胞组成的圆形椭圆形的细胞核,胞和大量的有丝分裂数据(图1 b)。

图1:C1498-Luc-mCherry C57BL / 6小鼠肿瘤成分。答:肿瘤大多mCherry +细胞组成。B:代表H&E-stained部分显示肿瘤细胞多形性核和多个细胞有丝分裂,原来20 x放大。

C1498-Luc-mCherry应对环磷酰胺

确认环磷酰胺C1498-Luc-mCherry肿瘤模型的敏感性,我们测试了广谱化学治疗剂用于治疗多种癌症,包括白血病在内的小鼠建立疾病。治疗100毫克/公斤导致完整的回归和90%(9/10)免费肿瘤幸存者(TFS,图2)。虽然我们看到缓解,环磷酰胺治疗动物显示卵巢和子宫角增大,变色脾脏和流体在腹膜验尸。细胞毒性环磷酰胺治疗的病人是已知几个副作用包括骨髓抑制、出血性膀胱炎,对感染的易感性增加,不孕和开发其他恶性肿瘤的致癌风险。严重的毒性的化疗已经帮助引导的方式探索替代治疗方法,如免疫疗法。

图2:C1498-Luc-mCherry响应C57BL / 6小鼠环磷酰胺治疗。A和B:生物发光信号从每个鼠标。黑色虚线表示表明中值信号的控制。

C1498-Luc-mCherry反应免疫检查点的封锁

此前公布的数据显示,C1498模型表达PD-L1体内和封锁anti-PD-L1抗体改善生存。[4]在我们的研究中,我们评估的反应C1498-Luc-mCherry模型anti-mPD-1和anti-mPD-L1 C57BL / 6小鼠免疫抑制剂检查站与现有的疾病。anti-mPD-1或anti-mPD-L1导致温和治疗肿瘤生长延迟(分别为3和5.2天,排除异常值anti-PD-L1组)和增加寿命(分别为25%和16.7%,图3和图4)。治疗相关副作用体重没有观察到,然而,腹水导致腹胀积累在所有组疾病的进展。验尸显示质量的卵巢,斑驳的肝脏和淋巴结肿大。

图3:C1498-Luc-mCherry应对检查点C57BL / 6小鼠抑制剂。A, B, C和D:生物发光信号从每个鼠标。黑色虚线表示表明中值信号的控制。每组颜色的虚线表明中值的信号。

图4:劳保局代表图像信号C1498-Luc-mCherry C57BL / 6小鼠模型中传播

AML的初步临床试验报告表明,免疫疗法与PD-1 / PD-L1封锁成功应对immune-modulating代理商,在许多形式的癌症一样,只有在特定的子组的AML患者。[5]一般而言,单一疗法与免疫抑制剂检查站AML患者被认为是无效的超过最小的疾病由于疾病进展迅速,为响应小窗口,肿瘤的异质性。因此,临床焦点转向联合疗法。应对anti-mPD-1和anti-mPD-L1是最小的在这个模型中,它为临床调查小说提供了充足的机会与代理这些免疫调节药物组合。金博宝188网址

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引用

^{2巴雷特AJ和勒布朗k . 2010。急性髓系白血病免疫治疗前景。Cli。Exp Immunol。161 (2);223 - 232}

^{3奥斯汀R,史密斯乔丹和西南巷。2016年。利用免疫系统在急性髓系白血病。暴击。启杂志。内科杂志。103:62 - 77<年代pan>}

^{4张L, Gajewski特遣部队和克莱恩j . 2009。PD-1 / PD-L1交互抑制抗肿瘤反应在模型小鼠急性髓系白血病。血,114:1545 - 1552}