ID8同基因卵巢癌模型对检查点抑制剂的反应

在我们的2017年11月模特聚光灯，我们描述了一种新的原位卵巢癌同基因小鼠模型ID8-Luc的发展。卵巢癌仍然是一个严重的未被满足的医疗需求，被诊断为高度晚期IV期卵巢癌患者的相对5年生存率为17%。虽然最初通常对铂和紫杉基化疗有反应，但复发在卵巢癌中很常见。

我们之前报道过，在原位ID8模型中，中位生存期为35-40天，并伴有腹膜腹水的发展。进一步研究固体组织的疾病进展体外生物发光成像(BLI)在疾病晚期动物中检测到最高的疾病负担定位于胰腺、脾脏、卵巢和子宫角。

检查点抑制剂测试使用抗mpd -1 Ab，抗mpd - l1 Ab和抗mctla -4 Ab

同基因小鼠模型的重要价值immuno-oncology这是因为小鼠拥有完整的免疫系统，能够对免疫系统进行治疗性操作，从而引发抗肿瘤反应。基于其在人类黑色素瘤和非小细胞肺癌中的临床益处，T细胞检查点抑制剂，包括抗pd -1，正在人类卵巢癌临床试验中积极研究。为了确定ID8- luc卵巢癌模型是否对检查点抑制有反应，我们在已建立ID8腹膜肿瘤负担的小鼠中测试了抗mpd -1 Ab、抗mpd - l1 Ab和抗mctla -4 Ab;使用BLI监测治疗反应(图1A)。在抗mpd -1 (100% TFS)或抗mpd - l1 (100% TFS)治疗的小鼠中观察到稳健的肿瘤消退(图1B)。与之形成鲜明对比的是，与大鼠同型对照抗体相比，抗mctla -4没有显示出显著的活性。具有代表性的BLI图像显示，对照组和抗mctla -4治疗的小鼠有广泛的疾病负担，而抗mpd -1和抗mpd - l1没有可检测到的疾病(图2)。在研究结束时，大尸检也证实了缺乏可测量的疾病。

图1A:腹腔内ID8-luc:随时间变化的平均全身BLI信号
图1B:腹腔内ID8-luc:个体动物全身BLI信号随时间变化

图2:腹腔内ID8-luc:随时间变化的代表性BLI图像

使用检查点抑制剂会改变体重

与对照动物相比，检查点抑制剂治疗与任何显著的体重变化无关(图3A)。接受抗mctla -4治疗的动物的中位生存期与对照动物相当(图3B);而抗mpd -1和抗mpd - l1治疗的小鼠在本研究中存活率为100%。

图3A:腹腔内ID8-luc:平均体重随时间的变化
图3B: id8%存活率组图

抗mpd -1和抗mpd - l1治疗的持续评估

在植入后第7天随机开始治疗的小鼠有10-20%的自发回归率(图1B)。为了降低自发回归的发生率，并确定抗mpd -1和抗mpd - l1治疗是否对更晚期的肿瘤负担同样有效，我们目前正在评估这些检查点抑制剂在植入后14天随机治疗的动物身上的活性。我们认为这些研究将为与客户化合物的合理组合提供数据。

请与我们的科学家联系，了解如何将ID8或我们的其他同基因模型用于您的下一次免疫肿瘤学研究。

参考文献