NCI-H1975-Luc和PC-9-Luc:评价非小细胞肺癌脑转移的两种模型

肺癌经常转移到身体的其他部位。它能到达的最危险的区域之一是大脑，大大缩短了预期寿命。不幸的是，这些转移很常见。高达7%的人在首次被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)时，大脑中已经有癌细胞，20% - 40%的NSCLC患者将在疾病进展过程中出现这种并发症。脑转移发生在肺癌的4期。4期肺癌预后较差，预期寿命通常在1年以下¹．

目前还没有针对脑转移的靶向治疗，血脑屏障会对许多细胞毒性药物和基于抗体的治疗构成生理障碍。手术肿瘤切除和/或放疗是最常用的治疗形式，但总体生存期的增加很小(约4-6个月)，治疗后的生活质量可能非常差²．显然，需要更有效的治疗方法来治疗这种毁灭性的疾病。文献显示很少有临床前肿瘤模型有助于评估原发性肿瘤存在的转移性脑疾金博宝188网址病。认识到这一需求，临床前肿瘤学(PCO)开发了两种异种移植模金博宝188网址型，不仅通过直接颅内植入处理转移性脑疾病，而且还将其与皮下“原发性”肿瘤结合，从而有效地评估两个位置对治疗的反应。

此外，能够同时在两个种植体位置评估靶向治疗的药代动力学和/或药效学(PK/PD)是很重要的。靶向治疗可能有显著不同的渗透和吸收率，这将改变PK/PD在两个组织的评估。鉴于大脑中独特的环境和血脑屏障所呈现的障碍，跨两个位置的比较可以成为评估治疗对已确定的转移性疾病和原发肿瘤的影响的有力工具。

PCO优化了两种人非小细胞肺癌细胞株的双疾病诱导参数;NCI-H1975-luc和PC-9-luc。两种细胞系都被荧光素酶转染，以允许生物发光成像(BLI)监测植入的细胞的疾病进展。皮下“原发”肿瘤被屏蔽以防止重叠信号。在所有涉及动物的研究中，协议都是在经过IACUC协议审查和批准的aaalac认证设施中根据动物福利法规进行的。

NCI-H1975-Luc

NCI-H1975-Luc是从一位不吸烟的女性中建立的。该细胞系因其EGFR-L858R/T790M突变状态而引起研究团体的兴趣。在对批准的EGFR抑制剂产生耐药性的50-60%的NSCLC患者中发现T790M获得性突变。因此，该模型适用于评估下一代EGFR抑制剂，如不考虑突变变化而与EGFR结合的化合物，或不可逆结合的化合物。NCI-H1975-luc的EGFR表达谱使其成为双植入方法的兴趣模型，因为它允许评估EGFR靶向小分子穿透血脑屏障的情况。这种评估可以通过多种方式进行;传统疗效是基于BLI对转移性脑疾病的监测，结合皮下肿瘤的卡钳测量和/或转移性病变与原发肿瘤比较的药效学和药代动力学分析，以评估药物浓度是否不同。在这两种情况下，转移性脑疾病反应可以与“原发性”皮下肿瘤反应进行比较。

与该模型的历史肿瘤生长一致，皮下肿瘤体积倍增时间约为7天，通常达到评估大小(~900mm)^3.(图2)。正如预期的那样，当在颅内植入时，模型同样可靠，BLI计算出的肿瘤体积倍增时间为1.6天(图1和图1)。

PC-9-Luc

PC-9-Luc于1989年从一名男性肺腺癌患者中分离得到。据报道PC-9-Luc对吉非替尼和其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂非常敏感。然而，已有研究表明，PC-9-Luc细胞长期暴露于EGFR抑制剂可导致T790M突变和耐药细胞系。PC-9-Luc模型在评估T790M突变的演变、预防突变的潜在治疗方法或耐药细胞系建立后的治疗方法时是有价值的。类似于NCI-H1975-Luc细胞系，我们已经开发了双重植入参数，允许评估原发肿瘤和转移性脑疾病。

与该模型的历史肿瘤生长一致，皮下肿瘤体积倍增时间约为4天，通常达到评价大小(~1000mm)^3.(图4)。正如预期的那样，当在颅内植入时，模型同样可靠，BLI计算出肿瘤体积加倍时间为2.6天(图3和图2)。

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参考文献

²Cairncross JG, Kim JH, Posner JB。脑转移的放射治疗。中华神经科杂志。1980;7(6):529-541。