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作者:Sheri Barnes, bbb博士，科学发展主管;maryland Franklin, bb1博士，科学发展副总裁
日期: 2019年3月
结直肠癌是美国诊断出的第四大常见癌症。结直肠癌是女性癌症相关死亡的第三大原因，是男性癌症相关死亡的第二大原因。2019年，美国估计将有超过14.5万例新发结直肠癌确诊病例，超过5.1万例患者死亡。在过去的几十年里，预防和早期发现的举措，以及改进的治疗方案，导致了结直肠癌诊断和死亡的减少。这些措施也将5年总生存率提高到64.9%，但对于那些没有早期发现癌症的患者，生存率急剧下降。 [1] 因此，开发新的治疗结直肠癌的方法是一个持续的需要。
免疫疗法的出现使得同基因小鼠肿瘤模型具有良好的生长动力学和对免疫调节剂反应的进一步推进发展immuno-oncology治疗方法。这些结肠腺癌模型之一MC38已被Labcorp表征，以支持这些药物的开发。MC38是从长期暴露于致癌物DMH(1,2-二甲基肼二盐酸盐)的C57BL/6小鼠的结肠肿瘤中分离出来的。[２]如下所述，MC38对免疫调节抗体有良好的反应，提示肿瘤微环境可对免疫激活进行修正。因此，MC38有望成为一种强大的免疫肿瘤模型，在药物开发中具有重要的实用价值
检查点抑制剂治疗后的MC38肿瘤
的在活的有机体内皮下MC38肿瘤的倍增时间约为4天，这是一个中等的生长速度，可以为测试药物激发其抗肿瘤活性提供长达三周的给药窗口。该模型用于一项研究，以评估对常用的检查点抑制剂抗体的反应。图1显示了未治疗对照肿瘤的平均肿瘤体积(A)和单个肿瘤体积(B-F)，与同型对照、抗mctla -4、抗mpd - l1或抗mpd -1治疗的肿瘤进行比较。一旦肿瘤形成(~100mm)，就开始给药3.)．在三种检查点抑制剂中，抗mpd - l1和抗mpd -1表现出最有意义的抗肿瘤活性，在第22天肿瘤生长延迟约6天和8天，40%和50%的推定反应，与未治疗的对照组相比，肿瘤进展时间分别增加了32天和29天。这些处理的明显效果可以与候选分子结合进行添加性或协同性改进。
图1:检查点抑制剂治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
共刺激抗体治疗后的MC38肿瘤
我们还评估了MC38对抗mox40和抗mgitr共刺激分子的反应，我们发现与图1所示的反应相比，MC38的抗肿瘤活性较弱(见图2A和2B-E)。抗mox40治疗在第22天产生了中等的抗肿瘤活性，中位数为51% ΔT/ΔC, 10%的假定应答者和4.5天的肿瘤生长延迟。抗mgitr治疗的抗肿瘤活性最低，在第22天的中位数为72% ΔT/ΔC, 20%的假定应答者和2天的肿瘤生长延迟。然而，这些药物的活性也有改善空间，使MC38成为与广泛的免疫调节剂联合治疗的有吸引力的模型。
图2:共刺激抗体治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
单独或联合抗mpd -1局灶放疗后MC38肿瘤
而放射治疗虽然不常用于结肠癌，但在某些情况下，如手术前试图缩小肿瘤，或与不适合手术的患者的化疗结合使用。然而，相比之下，放疗在直肠癌中使用更频繁。我们利用小动物辐射研究平台(SARRP, Xstrahl)向小鼠模型提供焦束辐射。在皮下MC38模型我们测试了5、10或20Gy的单次焦剂量。我们观察到治疗后抗肿瘤活性的剂量反应(图3)，5Gy提供很少的活性，10Gy提供中等活性，20Gy提供大量活性。在后续工作中，我们在MC38肿瘤模型中测试了10Gy辐射和抗mpd -1的联合治疗(图4)。我们发现，联合治疗改善了抗肿瘤反应，并导致30%的无肿瘤幸存者，而单一治疗没有无肿瘤幸存者。因此，MC38也是一个有吸引力的模型来测试与辐射的组合方法。
图3:局灶性放射治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
图4:抗mpd -1和局灶放疗联合治疗后MC38肿瘤的平均和个体生长。
MC38小鼠结肠癌模型可作为一种可靠的临床前免疫肿瘤模型。金博宝188网址我们的数据支持使用该工具来研究与放射、检查点抑制剂、共刺激分子或其他新方法的新治疗组合。
请与我们联系，与我们的科学家讨论如何将MC38或我们的其他同基因模型用于您的下一次免疫肿瘤学研究。
参考文献
[1]霍瑞德，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰，陈晓峰。SEER癌症统计评论，1975-2014，国家癌症研究所。马里兰州贝塞斯达,https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/，基于2016年11月提交的SEER数据，于2017年4月发布到SEER网站。
[２]Corbett TH, Griswold Jr, DP, Roberts JC, Peckham JC, Schabel, Jr, FM(1975)肿瘤诱导与化疗小鼠可移植结肠癌发展的关系，并注意到致癌物结构。癌症杂志，35:2434-2439。
注:请注意所有动物护理和使用根据动物福利法规，在经aaalac认证的设施中进行，并获得IACUC协议审查和批准。
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