A20:小鼠B细胞淋巴瘤模型

研究人员正在使用临床前小鼠模型，努力采用淋巴金博宝188网址瘤的传统治疗方法，如放疗和化疗，结合免疫调节剂，以更有效地治疗这种疾病。我们已经开发了同基因A20肿瘤模型，一种B细胞淋巴瘤，以支持这些免疫肿瘤学应用。

淋巴瘤是一种高度异质性的淋巴样细胞恶性肿瘤。它们可以起源于B细胞或T细胞，但B细胞源性淋巴瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的。淋巴瘤可以在儿童和青少年中诊断，但淋巴瘤的发病率随着年龄的增长而显著增加，诊断的中位年龄为67岁。2017年，估计美国将有72240例新确诊的NHL病例，20140例患者死亡。虽然NHL的5年生存率相对较高，为71%，但复发通常发生在治疗后的5年内，1使得淋巴瘤新治疗策略的开发对这些患者的长期生存至关重要。

鉴于免疫疗法对其他癌症的影响，研究人员正在使用临床前小鼠模型，努力采用淋巴瘤的传统治疗方法，如放疗和化疗，结合免疫调节剂，以更有效地治疗这种疾病。金博宝188网址我们已经开发了同基因A20肿瘤模型，一种B细胞淋巴瘤，以支持这些免疫肿瘤学应用。A20来自于老年Balb/c小鼠自发产生的网状细胞肉瘤据报道，A20肿瘤表达高水平的PD-L13，并对免疫调节抗体有反应。总之，A20是免疫治疗药物开发中一个有吸引力的模型。

A20的加倍时间为~4-5天，相对于其他同基因模型是一个中等的增长速度，这可能有助于测试药物更长的给药时间来诱导其抗肿瘤活性。图1显示了对照肿瘤的中位(1A)和个体(B-E)生长与免疫调节抗体处理的肿瘤比较。检查点抑制剂抗pd -1和抗pd - l1在植入后第3天开始给药，激动剂抗gitr在植入后第10天开始给药，抗肿瘤反应是显著的。我们预计，一旦A20肿瘤可触及，这些药物的起始给药将允许与候选分子结合改善的空间。

图1:免疫治疗后A20肿瘤的中位数和个体生长

为了研究抗gitr对A20肿瘤的免疫调节作用，我们分析了治疗后一周肿瘤中的T细胞和髓样细胞群。结果如图2所示。抗gitr治疗后，CD8+/Treg比值显著增加(图2A)。这种增加表明了宿主免疫系统的参与，这也反映在肿瘤负荷的降低上(图1)。相反，髓系细胞群的变化是适度的。与同型对照相比，抗gitr治疗明显表现出%M-MDSC减少而%M1巨噬细胞增加的趋势(图2B)。

图2:抗gitr治疗后A20肿瘤的免疫谱图

除了免疫治疗的前景，放射治疗常用于淋巴瘤的临床治疗过程中，通常与其他药物联合使用。我们使用XStrahl的小动物辐射研究平台(SARRP)来建模焦束辐射(参见我们的相关博客而且海报)，研究了针对A20肿瘤的5-20 Gy的单剂量范围。治疗后中位(图3A)和单个(图3B-E)肿瘤生长如下图所示。A20肿瘤受到所有剂量辐射的影响，两只分别处于10戈瑞和20戈瑞剂量水平的小鼠在植入后近70天有持久的完全缓解。尽管再次注射了A20细胞，这些动物仍然没有肿瘤，而在naïve年龄匹配的动物中，肿瘤如预期一样生长(数据未显示)。

图3:聚焦束照射后A20肿瘤的中位数和个体生长曲线

A20模型为研究B细胞淋巴瘤提供了强有力的临床前手段。金博宝188网址A20对检查点抑制剂、共刺激免疫激动剂和放疗的反应性使其成为临床前免疫-肿瘤学领域具有吸引力的模型。金博宝188网址

参考文献

²Kim KJ, Kanellopoulos Langevin C, Merwin RM, Sachs DH, Asofsky R(1979)具有B细胞特性的BALB/ C淋巴瘤系的建立和鉴定。杂志ofImmunology地球物理学报，42(2):549-554。